बढ्दो एचडीएलका लागि एनाटेप्रेब- सीईटीपी इन्टरनेटरका लागि नयाँ आशा?

2017 को मध्यमा, मेरले आफ्नो रिभेलल परीक्षणको साथ अनुकूल परिणाम घोषणा गरे, एक अनुसन्धानमूलक नतिजा, एनाटेपेराबसँग अध्ययन गर्ने एउटा महत्त्वपूर्ण परिणाम। Anacetrapib एचडीएल कोलेस्ट्रॉल ("राम्रो" कोलेस्ट्रॉल) स्तर बढाउन को लागी डिजाइन गरिएको छ। मर्कको प्रेस विज्ञप्तिले भन्यो, जब स्टेटिन थेरेपीमा थपियो, एनाटेटैबिबले रोगीहरूलाई हृदय रोगको लागि उच्च रक्तचापमा हृदय रोगको घटनालाई महत्त्वपूर्ण रूपमा घटाउनुभयो।

घोषणा धेरै कार्डियोलोजिस्टहरूको लागि ठूलो आश्चर्यको रूपमा आयो।

किन एउटा आश्चर्य छ?

Anacetrapib कोलेस्ट्रॉल एस्टर ट्रांसमिशन प्रोटीन (CETP) अवरोधक हो, विशेष गरी औषधी को क्लासिक को एचडीएल कोलेस्ट्रॉल को रक्त स्तर बढाने को लागि डिजाइन गरिएको छ। किनभने उच्च एचडीएल कोलेस्ट्रॉल स्तर लामो हृदय रोग जोखिमसँग सम्बन्धित छ किनभने, विशेषज्ञहरु लामो समय मा विश्वास गर्थे कि रोकथाम गर्ने कि सीएनपीपी व्यक्तिहरु को हृदय रोग को उच्च जोखिम मा अत्यधिक फायदेमंद साबित हुनेछ।

तदनुसार, 1 99 0 को दशकदेखि विभिन्न औषधि कम्पनीहरूले धेरै सेन्टीपी इन्स्पेक्टरहरूको विकास र परीक्षण गर्दै अरबौं डलर खर्च गरेका छन्। कार्डियोभेसल विशेषज्ञ र लगानीकर्ताहरू समान सोचिरहेका थिए कि कम से कम केही केईटीपी अवरोधकहरू ब्लकबेस्टर हुनेछन्।

यसले त्यस तरिकालाई बाहिर निकालेको छैन। वास्तवमा, 2017 मार्के घोषणाको धेरै वर्षअघि, सीटीटी इन्स्पेक्टरहरू विश्वव्यापि रूपमा दबाइको इतिहासमा सबैभन्दा महँगो "बस" को रूपमा मानिन्छ।

एर्केटैबिबका साथ सफलताको शुरुआती घोषणा संग मर्कको शुरुआती घोषणाको साथ पनि, धेरै विशेषज्ञहरूले संदेहवादी छन् कि सामान्यतया केएनटीपी अवरोधकहरू, वा एनाटेट्रिपि विशेष गरी, मानिसहरूको जीवनमा वा कुनै पनि ड्रग कम्पनीको मुनाफामा सकारात्मक प्रभाव पार्नेछ।

सीटीपी इन्टिटरहरूको संक्षिप्त इतिहास

CETP एन्जाइम को रोकथाम 1990 को दशक मा ड्रग निर्माताहरु को एक आकर्षक लक्ष्य बन्यो, जब यो जान्छ कि सीटीपी को रोडेंट्स उच्च एचडीएल स्तर र एथेरोस्क्लोरिसिस को प्रतिरोध थियो।

चाँडै पछि (एकपटक शोधकर्ताहरूले तिनीहरूलाई खोज्न थाले), धेरै व्यक्तिहरूलाई पनि चिनिन्थ्यो जुन उनीहरूको CETP जीनमा उत्परिवर्तन भएको थियो जसले उच्च एचडीएल स्तरहरूसँग सम्बन्धित र कोरोनरी धमनी रोग (सीएडी) को खतरा कम पार्छ।

निस्कृचार स्पष्ट थियो: सिधा डिजाइनहरू जसले सीईटीपीलाई रोक्छ, र तपाइँ एचडीएल स्तरहरू बढ्नेछन् र यसले हृदय रोगलाई कम गर्नेछ। ठूलो प्रयास र ठूलो खर्चको साथ, धेरै औषधि कम्पनीहरूले मात्र यो गर्न प्रमुख प्रोग्रामहरू सञ्चालन गरे। र 2000-मा दशकको मध्यमा, धेरै आशायोग्य सीईटीपी अवरोधकहरूसँग नैदानिक ​​परीक्षण सुरु भएको थियो, ठूलो फ्यानफेयर र पूर्व-मिठो मुर्दाहरूको उत्साहजनक गणना गर्न।

त्यसोभए आश्चर्यजनक बेलाबेलामा, एक दशक भन्दा बढीको लागि केटिपी अवरोधका साथ नैदानिक ​​परीक्षणको परिणाम निराशाजनक थियो (कम्तिमा भन्नका लागि)।

पहिलो औषधि असफल भएको थियो। सन् 2006 मा ट्युस्टेपेब (पिफाइजर) असफल भएको थियो। उल्लेखित परीक्षणमा, एक उच्च जोखिम आबादीका मानिसहरू randomcibib वा placebo (एक स्टेटिन सहित) प्राप्त गर्न randomized थिए। सीईटीपी अवरोधकले सबैलाई यो गर्न चाहन्थे कि सबैले यो गर्न चाहन्थे: एचडीएल स्तरमा ट्राक्रसि्रब प्राप्त गर्ने व्यक्तिहरू 72 प्रतिशत वृद्धि भएका थिए, र एलडीएल कोलेस्ट्रलमा 24 प्रतिशत कमी थियो त्यसैले हृदय रोगको घटनामा ठूलो कमी आयो।

यद्यपि, विपरीत भयो। अध्ययनको अन्त्यमा, टर्कोसेटप्याबमा बेवास्ता गरिएका मानिसहरू वास्तवमा हृदय रोगमा 25 प्रतिशत वृद्धि र मृत्युको 58 प्रतिशतले वृद्धि भएको थियो। तालाकारले तुरुन्तै टोक्रोट्रेब छोड्यो।

विशेषज्ञहरूले यस नकारात्मक नतिजामा व्यापक, बन्दुक आश्चर्य व्यक्त गरे। आश्चर्यले निम्न वर्षहरूमा इस्तीफे गर्न उत्प्रेरित गर्यो, जस्तै विकासका लागी अन्य CETP अवरोधकहरूले एचडीएल कोलेस्ट्रॉलमा धेरै ठूलो वृद्धिको बावजुद परिणाम सुधार गर्न असफल भए।

2012 मा, होफमन-ला रोचेले आफ्नो CETP अवरोधक, डलासेपेराबको विकास रोक्न थाले, जब उनको ठूलो क्लिनिकल परीक्षणको अन्तरिम विश्लेषणले क्लिनिकल फाइदा देखाउँदैन।

र 2015 मा एली लिलीले एकै कारणको लागि evacetrapib को आफ्नो विकास रोक्न।

2015 सम्म, लगभग सबैले विश्वास गरे कि सीईटीपी अवरोधहरूको खोजीमा अन्धा गली भएको थियो। वास्तवमा, मेरले एनाटेपैबसँग उनीहरूको रिवेइल परीक्षण रोक्न विचार गरे, तर अन्तमा जाँदै छौँ।

मर्कले जुन जून 2017 को घोषणा गरे, यो सीईटीपी अवरोधक को स्पष्ट सफलता थियो, यो यसको विफलता होइन, त्यो आश्चर्य भयो।

या त, कुनै पनि सच्याउनुपर्दछ

यदि हामी एचडीएल लिपोप्रोटिन र CETP को बारे मा जान्दछन् कि नजदीक लाग्दछ भने, "आश्चर्यजनक" परिणामहरु जो कि विभिन्न सीईटीपी अवरोधकहरूसँग देखा पर्न सक्दछन् अचम्मको धेरै।

यो थाहा हुन्छ कि CETP एन्जाइमका कार्यहरू धेरै जटिल छन्, र यसले एचडीएल कोलेस्ट्रॉल न केवल विभिन्न प्रभावहरू छन्, तर एलडीएल कोलेस्ट्रल पनि र लिपिड चयापचयको अन्य पक्षहरूमा। यस जटिलताको कारण, यो साँच्चिकै टोम अगाडी भविष्यवाणी गर्न सकिँदैन कि सीईटीपी एंजाइममा कमीले नै क्लिनिकल परिणामहरूमा कस्तो प्रभाव पार्छ। अनुसन्धान साहित्यले वास्तवमा धेरै प्रमाण प्रदान गर्दछ कि CETP अवरोध केही निश्चित परिस्थितिहरूमा चीजहरू खराब हुन सक्छ।

उदाहरणका लागि, (जस्तै हामीले उल्लेख गरेको छ) केहि व्यक्ति जो CETET गतिविधिमा आनुवंशिक कमजोरीको साथमा उच्च एचडीएल स्तरहरू छन् र हृदय रोगको खतरामा कमी आएको छ, यसले अरूलाई जो कि CETP मा विभिन्न प्रकारको आनुवंशिक कमी छ भने उच्च एचडीएल स्तरहरू छन्। तर हृदय रोगको बढ्दो जोखिम। यो केईईटी एंजाइमले कहिलेकाँही कहिलेकाँही प्रवर्द्धन गर्न सक्छ, र कहिलेकाहीँ, तीव्र एथेरोसक्लोरोसिस, एक व्यक्तिको आनुवंशिक प्रोफाइलमा निर्भर गर्दछ, उनीहरूको मेटाबालिक अवस्थामा, र सम्भावित अन्य कारकहरूमा।

यो बिन्दुको वर्णन गर्न, शोधकर्ताहरूले एलएलमिनिय परीक्षणको व्यक्तिको सबसेट पहिचान गरेका थिए जुन एक निश्चित आनुवंशिक प्रोफाइल भएको थियो, जसमा टोडसेट्रिपि कार्डियोवास्कुलर जोखिम कम भयो (यस तथ्यको बावजूद यो औषधि समग्र जनसंख्यामा परिणाम बिग्रन्छ)। शायद के CETP अवरोधकहरूको सफल प्रयोगले आनुवंशिक र / वा मेटाबालिक प्रोफाईल प्रयोग गरी रोगीहरूको सावधान चयन आवश्यक पर्दछ।

यो मुद्दा हो, सीईटीपी सम्प्रदायको सफलता या विफलता जटिल र बहुआयोजनात्मक छ र कुनै पनि यी औषधीहरूसँग नै क्लिनिकल परिणामहरूद्वारा "आश्चर्यचकित" हुनसक्छ भन्ने सम्भावना छ कि यो समस्या कसरी जटिल हुन सकिन्छ।

के एनाटेटापिबले ठूलो बिदा बन्न सक्छ?

REVEAL परीक्षणमा, एथेरोस्क्लोरोटिक वासुलर रोगको साथमा 30,000 भन्दा बढी व्यक्तिहरू अनन्तप्राब प्लस उच्च खुराक एटवास्टस्टिन वा एक्लोवास्टिनटिन मात्र प्राप्त गर्न randomized थिए। चार वर्ष पछि, एनाटेपैब प्राप्त गर्दा हृदय हृदयमा 9% कमी थियो। REVEAL अध्ययन मा मापन परिणाम सीएडी, दिल को दौरा , र कोरोनरी धमनी revascularization को आवश्यकता को एक कम्पोजोस थियो (यो बाइपास सर्जरी र / या एक स्टेंट )। तथापि समग्र समग्र मृत्युदरमा कुनै कमी थिएन।

एक प्रेस विज्ञप्ति मा, मेर ले संकेत गरे कि उनि "एफडी संग ड्रग को अनुमोदन को लागि फाइल" मा विचार गर्नेछन्। यो स्पष्ट पुनरावृत्ति एक नैदानिक ​​परीक्षणको घोषणा गर्ने औषधी कम्पनी प्रेस विज्ञप्तिको लागि असामान्य हो। यो सम्भावना हो कि एकacacitrapib देखि लाभ को परिमाण केहि हद तक कम हुन्छ, कम से कम जब यस औषधि संग दीर्घकालिक उपचार देखि अज्ञात जोखिमहरु संग तुलना।

Anacetrapib लामो समय सम्म मोटो कोशिकाहरुमा भण्डारण गरिएको छ, र यसैले शरीर मा एक लामो समय सम्म रहन्छ। यदि भन्न सकिन्छ भने, दुर्लभ तर गम्भीर विषाक्तताले अन्त्यमा पत्ता लगाएको हो भने यो मुख्य समस्या हुन सक्छ। यो कारक भनेको हो कि कम्पनीले "विचार" गर्नु पर्छ किनकि अगाडी बढ्ने निर्णय गर्दछ।

यसैले यो संदिग्ध देखिन्छ कि मर्कले यस औषधिबाट ठूलो चीजहरूको अपेक्षा गर्दछ, र यो असामान्य लाग्दैन कि एन्टेटप्याब अन्तिम पटक ब्लकबस्टर सीईटीपी अवरोधक हुनेछ जुन सबैले एक पटक आशा गरे।

यद्यपि यो अधिक संभावना देखिन्छ कि एनाटेटिपी हुन सक्छ, यदि केहि पनि, हृदय रोग को प्रबंधन मा एक आला एजेन्ट।

बाट एक शब्द

सीआरपी अवरोधक एनाटेप्रेबको साथ एक क्लिनिकलमा सफल परिणाम को मर्कको घोषणा, र यो प्रोत्साहन को समयमा, यस समयमा सतर्क हुनु पर्छ।

अन्य के CETP अवरोधकहरूको निराशाजनक इतिहासमा, यस विशेष औषधिको केही विशेषताहरू र यस तथ्यले मर्क आफैले औषधिको बारेमा अन्त्य गरे जस्तो देखिन्छ, हामी पनि एनाटेपैबको बारेमा यस बिन्दुमा उत्साहित हुनैपर्छ किनभने हृदय रोग को कम गर्न को लागी एक महत्वपूर्ण नयाँ तरीका ।

> स्रोतहरु:

> कोसिस सीई, डेजस ई, रोजारियो डी, एट अल। CETP अभिविन्यास: विगतको विफलता र भविष्यका आशाहरु। क्लिनिकल दवाई इनसाइट्स: कार्डियोलॉजी 2016: 10 37-42 कर: 10.4137 / सीएमसी .32667।

> HPS3-TIMI55-REVEAL सहयोगी समूह। एथेरोस्क्लोरोटिक वासुलर रोग (रिभेल) सँग रोगहरूमा अनकोटापिबको प्रभाव। एन एन्जल जे मेड 2017; Doi: 10.1056 / HEJMoa170664।